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    行業新聞

    2022-02-09青風藤化學成分和藥理作用的研究進展及其質量標志物(Q-Marker)的預測分析

    摘  要:青風藤主要含有生物堿、揮發油、脂和甾體等活性成分。以青藤堿為代表的異喹啉類生物堿目前研究居多,其在風濕痹痛、關節腫痛、麻痹瘙癢中顯示出良好的臨床效果。青風藤在臨床中應用越來越廣泛,其質量評價方法亟需建立。根據中藥質量標志物(quality marker,Q-Marker)新概念,從植物親緣學和化學成分特有性、有效性、藥性相關性、化學成分可測性等方面對青風藤Q-Marker進行預測分析,青藤堿、木蘭花堿、蝙蝠葛任堿、左旋千金藤啶堿、千金藤寧堿、去甲烏藥堿、尖防己堿等多種生物堿及揮發油、甾醇、蒽醌、菲及酚類物質可作為青風藤的主要Q-Marker,為青風藤質量評價體系的建立提供依據和相關新藥研發提供參考。

     

    青風藤,又名尋風藤、青藤,是防己科植物青藤Sinomenium acuturn (Thunb) Rehd et Wils.及毛青藤S. acutum (Thunb) Rehd. et Wils. var. cinereumRehd. et Wils.的干燥藤莖,其性味苦、辛、平,歸肝、脾經,始載于宋代《本草圖經》。據《中國藥典》2020年版記載,青風藤具有祛風濕、通經絡、利小便等功效,臨床主要用于治療風濕痹痛、關節腫脹、麻痹瘙癢[1]。近年來,隨著青風藤在臨床應用推廣,其藥理作用與機制研究也越來越多,然而其質量評價方法是亟需解決的臨床關鍵問題。青藤堿為青風藤有效成分中含量最高、活性最強的化合物,常作為青風藤的質量評價指標。網絡藥理學預測發現,青風藤不僅有多個化合物作用于同一個靶蛋白,同時還有單個化合物作用于多個靶蛋白、多個通路發揮療效,因此僅以單一成分青藤堿作為質量控制指標顯然是不完善的[2-3]。故本文旨在對青風藤的化學成分和藥理作用的研究進展進行綜述,并根據中藥質量標志物(quality marker,Q-Marker)進行預測分析,為青風藤的質量評價和相關產品研發提供科學依據。

     化學成分

    青風藤含有多種化學成分,主要包括生物堿、揮發油、脂、蒽醌、菲、甾體及酚類等成分,其中生物堿類成分為目前的研究熱點,揮發油、蒽醌等類成分的相關研究相對較少,脂和甾體等物質的研究尚待進一步加強[4-5]。

    1.1  生物堿

    生物堿是目前認為的青風藤中主要的藥理活性成分,目前從中已提取63個生物堿,其結構類型主要有異喹啉類、阿樸啡類、嗎啡烷類和其他骨架生物堿,具有免疫調節、鎮痛、抗炎等作用[5]。占主要成分的為異喹啉類、阿樸啡類生物堿,包含木蘭花堿等能逆轉多藥耐藥;嗎啡類生物堿如2,2′-雙青藤堿對腫瘤細胞具有較弱的抑制作用;其他骨架結構的生物堿有原小檗堿類生物堿如青藤胺H、蓮花烷類生物堿如青藤胺K、氧化異阿樸菲類生物堿如青藤胺D、苯并喹啉類生物堿如青藤胺F、原阿樸啡類生物堿如青藤胺M等,從生物堿系列結構可看出,菲核結構為其共性,且這一系列生物堿在生物合成和藥理作用方面都有一定共性[6-7]。隨著對青風藤更深入的研究,13種新的生物堿結構也陸續被發現[8-10]。其中以青藤堿為代表的生物堿類是青風藤中有效成分含量最高、活性最強的化合物,青風藤部分生物堿見表1,部分生物堿的化學結構見圖1。

     

    1.2  揮發油

    青風藤中揮發油類物質研究較少。據最新研究,通過氣相色譜-質譜聯用技術對青風藤中揮發油成分進行分離鑒定,共鑒定出匹配化合物63個,主要成分為脂肪酸、甾醇、烯烴以及少量的醛類等物質,含量最多的為十八烷酸和十六烷酸[11]。研究發現酯類化合物依據其鏈長對生物活性有影響且呈現出一定規律性,鏈長越長能明顯的抑制一氧化氮生成且無明顯的細胞毒性,并能夠抑制腫瘤壞死因子tumornecrosis factor-α,TNF-α)及白細胞介-6interleukin-6,IL-6)等炎癥細胞因子的生成[12],化合物名稱見表2。1.3  其他

    呂海寧等[13]從青風藤中分離出19種非生物堿化合物,包括3種菲類化合物(3-羥基-2,6,7-三甲氧基菲、3,5-二羥基-2,6-二甲氧基菲、巴豆黃素)、6種蒽醌類化合物(大黃素、鈍葉素、橙黃決明素、6,8-二羥基-1,2,7-三甲氧基-3-甲基蒽醌、決明素、黃決明素)和10種酚類化合物[對羥基苯甲醛、香蘭素、丁香醛、乙酰香草酮、異乙酰香草酮、丙基丁香酮、丁香酸甲酯、丁香酸乙酯、3,4,5-三甲氧基苯酚、(E)-3,3′-二甲氧基-4,4′-二羥基二苯乙烯]。以上研究提示青風藤中含有多種有效成分,并可能會成為新的潛在研究方向。

     藥理作用

    青風藤具有多種生物學活性,根據《中國藥典》記載,青風藤具有祛風濕、通經絡及利小便作用,而隨著現代藥理學研究的深入,發現青風藤還具有抗炎、鎮痛、免疫抑制等多種藥理作用,且可通過多種途徑在腫瘤、心血管、免疫及神經系統等多種疾病的治療中發揮一定效用。

    2.1  抗炎

    基于青風藤抗炎、鎮痛及免疫抑制的作用,其在治療自身免疫性疾病中發揮著顯著作用。而傳統中醫著作中對此作用也早已有了記載。明代《本草綱目》載:“風濕流注,歷節鶴膝,麻痹瘙癢,損傷瘡腫,入酒藥中用”。清朝張秉承著《本草便讀》,其中記載青風藤:“凡藤蔓之屬,皆可通經入絡,此物善治風疾,故一切歷節麻痹皆治之,浸酒尤妙。以風氣通于肝,故入肝,風勝濕,濕氣又通于脾也”。清朝龍柏《藥性考》也有記載:“濕痹骨痛,腳腿轉筋,鶴膝風痿,麻木風疼,熬膏浸酒,治風有靈”。

    據此,可知基于青風藤的祛風濕、通經絡的傳統藥效,古人將其最先用于風濕性疾病的治療。而隨著現代研究的深入,青風藤逐漸被應用到更多的免疫系統疾病治療中。

    研究表明,青風藤對于蛋白性、化學性、細菌性等多類炎癥均有抗炎作用,生物堿類成分具有良好的抗炎作用,其中青藤堿為其主要抗炎物質。通過譜效關系和化學計量學方法鑒定青風藤中的抗炎成分,結果表明青風藤中的青藤堿、木蘭花堿、蝙蝠葛任堿、千金藤寧堿為青風藤的主要抗炎成分[10]。通過網絡藥理學方法對青風藤治療類風濕關節炎的藥理機制進行探究,發現青風藤發揮治療類風濕關節炎的成分可能是拉茲馬寧堿、千金藤啶堿、β-谷甾醇、青藤堿等[3]。木蘭花堿可分別通過調控核因子κBnuclearfactor kappa-B,NF-κB)、絲裂原激活蛋白激酶(mitogen-activated protein kinases,MAPK)和磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶Bphosphatidylinositol- 3-hydroxykinase/protein kinase B,PI3K/Akt信號通路而發揮免疫抑制作用對抗炎癥,且可延緩軟骨退化及防止骨關節炎的進展[14-15]。微粒體前列腺素E合酶1microsomalprostaglandin E synthase-1,mPGES-1是前列腺素E2的末端合酶,能催化環氧化酶-1cyclooxygenase-1,COX-1)和COX-2衍生的前列腺素H2轉化為前列腺素E2,在類風濕關節炎、癌癥、動脈粥樣硬化等多種慢性疾病中皆有表達,Zhou[16]研究表明青藤堿為mPGES-1的選擇性抑制劑,通過動物實驗與細胞培養驗證,發現青藤堿可抑制脂多糖激活的巨噬細胞產生炎癥介質和細胞因子,且不影響細胞活力,并能選擇性下調脂多糖激活的巨噬細胞mPGES-1的表達以及抑制炎癥大鼠足爪組織mPGES-1的表達;成纖維樣滑膜細胞的過度增殖及炎性反應致類風濕關節炎患者關節滑膜組織增生,加重了患者負擔。王中揚等[17]發現不同濃度青藤堿均能抑制脂多糖誘導成纖維樣滑膜細胞的增殖,且呈濃度相關性。脂多糖是一種重要的炎性物質,青藤堿可通過降低脂多糖誘導的毒性發揮抗炎作用,其機制可能為其調控miR-101、miR-192、絲裂原活化蛋白激酶磷酸酶-1及應激活化蛋白激酶通路等來減輕脂多糖誘導的炎癥損傷和脂多糖介導的軟骨細胞ATDC5損傷[18-20]。Zhao[21]通過化學修飾法合成青藤堿新型衍生物,發現其比青藤堿更能顯著抑制炎癥因子IL-1βIL-6在轉錄和翻譯水平的表達,并且以3.250 mg/kg的劑量可使二甲苯所致的小鼠局部耳水腫減輕,表現出顯著的抗炎活性。Ni[22]通過化學修飾合成青藤堿-4-羥基-棕櫚酸酯,通過動物實驗研究發現其可促進巨噬細胞重編程為M2樣表型,并可減少小鼠內毒素血癥的發生。

    2.2  鎮痛

    目前研究青風藤發揮鎮痛作用的藥效物質主要為生物堿類物質青藤堿及其衍生物,其他物質尚未有深入研究。青藤堿與嗎啡結構相似,且無成癮性,在抗炎鎮痛方面有較好效果,臨床常用于類風濕關節炎的治療[23],且對中樞性、外周性疼痛及癌性疼痛等均有一定效果。青藤堿可通過減少滑膜炎性因子TNF-α的表達而有效緩解佐劑性關節炎大鼠的關節疼痛[24]。Gao[25]將青藤堿聯合加巴噴丁或鹽酸川芎嗪用于患有光化學誘導的坐骨神經損傷的小鼠和患有光化學誘導的脊髓損傷的大鼠,評估聯合治療的有效性,發現青藤堿可增強加巴噴丁或鹽酸川芎嗪在外周和中樞神經性疼痛嚙齒動物模型中的療效,且不會產生耐受性,亦無其他明顯不良反應,另青藤堿還可呈劑量相關性抑制電壓門控鈉電流發揮外周鎮痛作用[26]。N-去甲基青藤堿是青藤堿的N-去甲基化產物,為青風藤中提取的天然成分,已被鑒定為青藤堿的主要代謝產物,Ou[27]通過動物實驗發現N-去甲基青藤堿對小鼠術后機械性疼痛與異常性疼痛均有劑量相關性的持續鎮痛作用,且不會產生鎮痛耐受性和殘留效應,并有研究發現青藤堿對于大鼠術后疼痛亦具有顯著的鎮痛活性,這表明二者具有控制術后疼痛的潛能[28]。嘌呤能受體P2X3為一種雙跨膜蛋白,在疼痛等多種涉及神經信號傳導的疾病中發揮作用,Rao[29]研究表明青藤堿對糖尿病性神經病理性疼痛具有抑制作用,通過2型糖尿病大鼠給藥發現,青藤堿可抑制P2X3受體的上調,并可減輕大鼠因p38 MAPK激活而增強的痛覺過敏[30]。且青藤堿在抑制癌性疼痛方面也具有一定潛能,Chen[31]通過實驗發現其可通過抑制小膠質細胞非受體型酪氨酸蛋白激酶(Janus kinase 2,JAK2/信號傳導與活化轉錄因子3signal transducers and activators of transcription 3,STAT3)和神經元鈣調蛋白激酶IIcalmodulin-dependent kinase II,CAMKII/環腺苷酸反應元件結合蛋白(cAMP response element binding protein,CREB)級聯來減輕癌癥誘導的骨痛。

    2.3  免疫抑制

    青風藤具有多種免疫調節作用,其可抑制淋巴細胞的活化與增殖,保護損傷器官等,目前研究主要集中于青藤堿及其衍生物對T淋巴細胞的增殖及與炎性細胞因子分泌的抑制,而其他藥效物質研究較少。青藤堿可通過降低細胞因子水平抑制破骨細胞分化的相關信號通路、調節多種炎癥細胞因子和單核/巨噬細胞亞群的分泌以及抑制巨噬細胞的經典活化通路等多途徑發揮免疫抑制作用而用于治療類風濕關節炎[32-34]。青藤堿對同種異體胰島刺激的淋巴細胞具有免疫抑制作用,且其保持胰島細胞活性及分泌功能優于他克莫司,并能同時減輕胰島的免疫損傷[35]。通過給予過敏性鼻炎小鼠青藤堿,發現小鼠血清和鼻黏膜組織中的轉化生長因子transforming growth factor-β,TGF-β表達水平增加,相關癥狀減輕[36]。青藤堿在慢性哮喘的治療中也可能存在一定潛力,通過動物實驗研究發現,青藤堿100 mg/kg可改善氣道重塑的所有組織病理學變化,其機制可能與其調節Th2衍生細胞因子和抑制氣道上皮細胞凋亡有關[37]。Fu[38]運用主動脈縮窄致壓力超負荷作為心力衰竭模型,發現青藤堿對壓力負荷性心力衰竭有保護作用,其可降低血清中心鈉肽水平,抑制I、III型膠原的蛋白和mRNA水平,提高IL-10/IL-17值,這提示青藤堿可能為治療心力衰竭的靶點藥物。Yan[39]發現青藤堿衍生物1032可作用于樹突狀細胞而阻斷IL-6產生,終止Th17細胞發育,從而顯著降低腦炎T細胞的應答及誘導實驗性自身免疫性腦脊髓炎動物模型的改善,由此推測青藤堿衍生物1032可能為一種新型的抗炎劑。除此之外,青藤堿可通過調控多種炎癥因子如IL-1β、TGF-β等在骨關節炎、強直性脊柱炎及痛風性關節炎的治療中具有較好的潛力和前景[40-42]。

    2.4  抗心血管系統疾病

    隨著現代研究的深入,越來越多研究表明青風藤在心血管系統疾病的治療中存在良好潛力,但目前對于青風藤抗心血管系統疾病的研究主要集中于青風藤主要生物活性堿青藤堿及其衍生物,而其他物質尚未見相關研究報道,是否同樣具有此功效可作為將來進一步研究的方向之一。

    青藤堿可通過調控炎癥因子、白細胞募集、平滑肌細胞的遷移和增殖以及斑塊形成等多途徑抗動脈粥樣硬化[43];且可抑制血管平滑肌細胞電壓依賴型鈣通道和受體操縱性鈣通道,降低家兔血管平滑肌細胞內的游離鈣水平,并調節缺血缺氧條件下血管平滑肌細胞蛋白激酶C的活性[44]。有研究將青藤堿及其衍生物青藤堿4-羥基亞麻酸酯與缺血性腦卒中的相關蛋白進行分子對接,發現其在抗缺血性腦卒中存在潛在靶點[45]。且動物實驗發現青藤堿在小鼠應激負荷誘導的心力衰竭中也具有顯著效果,具有成為新型抗心力衰竭藥物的潛力[38]。糖尿病心肌病是糖尿病的嚴重并發癥,Jiang[46]研究發現青藤堿可通過阻斷炎癥細胞因子介導的免疫反應和使NF-κB失活而明顯改善糖尿病大鼠的心功能。

    2.5  抗腫瘤

    現代藥理學研究發現,青風藤在泌尿、生殖系統腫瘤如前列腺癌和膀胱癌等、消化系統腫瘤如肝癌和胃癌等、呼吸系統腫瘤如肺癌等以及其他多種腫瘤中均有一定的療效,機制可能與其誘導腫瘤細胞凋亡、抑制腫瘤細胞侵襲和遷移、影響腫瘤新生血管及逆轉腫瘤細胞多藥耐藥等有關[47]。但目前研究表明其發揮藥理活性的主要物質為青藤堿,有研究發現青風藤中所提取的糖苷類成分具有抑制癌細胞增殖的活性,但其具體作用機制還有待進一步深入研究[48]。

    2.5.1  泌尿生殖系統腫瘤  據傳統中醫相關著作記載,青風藤利小便作用曾用于治療泌尿系病證?!吨袊幹仓尽吩涊d:“除濕,祛風,行氣,利水。治膀胱水腫,風腫,腳氣濕腫”。且《浙江天目山藥植志》中也曾載:“行水利尿,瀉下焦血分濕熱”。隨著青風藤在臨床的廣泛使用及對其藥理作用的深入研究發現青風藤在治療泌尿生殖系統腫瘤中具有獨特優勢。

    青藤堿可通過體內調控miR-23a及體外抑制前列腺癌DU145細胞的增殖而抑制前列腺癌細胞的增殖、遷移及侵襲,這為青風藤治療前列腺癌的可能性提供一定的可行依據[49-50];且可通過激活PI3K/Akt信號通路抑制膀胱癌細胞株發生上皮-間充質轉化,并具有濃度相關性[51]。PI3K/Akt/哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamyc,mTOR)通路是經典的自噬通路,在維持細胞存活、結構重塑和內環境穩定等方面發揮重要作用,而Deng[52]通過實驗研究發現,青藤堿可通過PI3K/Akt/mTOR通路增強腎癌細胞的自噬,促進其凋亡,且其能力呈劑量相關性。人類卵巢癌特異性轉錄因子2human ovariancancer-specifictranscription factor 2,HOST2)是在卵巢癌細胞株和原位癌細胞株中均高表達的長鏈非編碼RNA,鹽酸青藤堿為青藤堿的水溶性鹽酸鹽,研究表明其可通過抑制HOST2的表達而發揮抗卵巢癌作用[53-54]。NF-κB可調控乳腺癌上皮-間充質的轉化和轉移,青藤堿可通過阻斷NF-κB的激活而抑制乳腺癌細胞的侵襲和轉移,同時其可通過減輕炎性反應抑制小鼠乳腺癌4T1細胞的上皮-間質轉化和癌干細胞特性、通過活性氧依賴性和非依賴性途徑誘導乳腺癌細胞死亡[55-57]。

    2.5.2  消化系統腫瘤  隨著對青風藤研究的逐漸深入,越來越多研究發現其在消化系統腫瘤的治療中具有較好效果。鹽酸青藤堿可通過線粒體途徑對人胃癌BCG-823細胞增殖發揮時間和濃度相關性抑制作用,且較高濃度時可促進其凋亡,機制可能是其能激活半胱天冬酶依賴性的細胞凋亡[58]。miR-204通過多種信號通路在不同癌癥中發揮作用,青藤堿可通過增強miR-204而顯著抑制人胃癌MKN45SGC-7901細胞的增殖,但其在體內實驗的作用還有待進一步深入研究[59]。并且青藤堿可通過上調活化的半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶(cystein-asparate protease,Caspase-3、活化的Caspase-9E-鈣黏蛋白及下調波形蛋白的表達而顯著抑制膽管癌細胞的活性,該能力隨著濃度的升高與時間的延長更加顯著[60]。青藤堿對人肝癌HepG2細胞的增殖具有濃度相關性抑制作用,且能通過干擾腫瘤細胞膜受體而激活腫瘤細胞凋亡的相關因子,促進其凋亡[61]。另青藤堿可在體內通過抑制COX-2和組織細胞周期而對腸癌細胞發揮時間與濃度相關性抑制作用[62]。通過觀察青藤堿和5-氟尿嘧啶在小鼠體內的腫瘤抑制作用及二者聯合應用的效果,發現不僅青藤堿單藥應用時具有抑制作用,二者聯合應用時效果更加明顯,并無明顯不良反應[63]。

    2.5.3  呼吸系統腫瘤  α7煙堿乙酰膽堿受體是治療肺癌的潛在靶點,Bai[64]通過對比青藤堿與阿托品分別對小鼠進行處理后的效果,發現青藤堿可通過抑制α7煙堿乙酰膽堿受體的表達而抑制肺癌,且其還可在體內通過下調介導己糖激酶2的有氧糖酵解而抑制人類非小細胞肺癌[65]。青藤堿通過調控抑癌基因p16p53表達而影響肺癌細胞活性,鄭化軍等[66]以肺癌WALKER-256細胞懸液誘導大鼠肺癌,并通過對比青藤堿、環磷酰胺和生理鹽水對肺癌大鼠的影響,結果發現青藤堿可抑制大鼠WALKER-256移植性肺癌腫瘤細胞的分化及增殖。

    2.5.4  其他腫瘤  青風藤對膠質母細胞瘤與多發性骨髓瘤等也有一定抑制作用。sirtuin1是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性脫乙酰酶家族的一員,在氧化應激、炎癥、葡萄糖代謝等生物過程中發揮重要作用,青藤堿可通過促進p53的表達及下調sirtuin1的表達而發揮抗神經膠質瘤細胞的增殖作用,且在濃度16 μmol/L時對膠質瘤U87U251細胞的活性具有顯著抑制作用,可引起G0/G1細胞周期阻滯和凋亡,但其對正常人星形膠質細胞有輕微的細胞毒性[67]。青藤堿通過活性氧生成和自噬溶酶體途徑誘導U87和人腦瘤SF767細胞自噬,且在體內外均發揮抑制作[68]。研究發現從青藤干燥藤莖中所分離的大麻素G對膠質母細胞瘤具有濃度相關性抑制作用,其能阻斷膠質母細胞瘤細胞的遷移,誘導其凋亡,為進一步開發青風藤治療人腦膠質瘤提供依據[69]。Wang[70]發現青藤堿的衍生物YL064可直接抑制STAT3的活性而在體內外均發揮抑制多發性骨髓瘤細胞的增殖和生存能力,這預示YL064可能是治療多發性骨髓瘤的一種有前途的候選化合物;程序性細胞死亡因子4programmed cell death factor 4,PDCD4)是一種抑癌基因,在人體多種組織中廣泛表達,對腫瘤的發生發展起重要作用,青藤堿可通過調控miR-29/PDCD4等途徑而抑制乳腺癌細胞增殖、遷移和侵襲,預防乳腺癌所致破骨形成和骨破壞[71-72]。青藤堿還可能為治療骨肉瘤轉移的重要輔助劑,Xie[73]發現其可通過抑制趨化因子受體4STAT3磷酸化而下調基質金屬蛋白酶-2、基質金屬蛋白酶-9、NF-κB受體活化因子配體和血管內皮生長因子的表達,引起骨肉瘤的S期阻滯,而抑制骨肉瘤的增殖及轉移。但目前對于青風藤在腫瘤微環境和腫瘤免疫中所發揮的機制尚未完全闡明,還需進一步研究,這可能也會成為青風藤在抗腫瘤方面的一個新的研究方向。

    2.6  抗神經系統疾病

    大量研究表明青風藤在神經系統疾病的治療中也具有一定效果。多發性硬化癥是一種慢性神經炎性疾病,青藤堿能明顯降低組織中促炎細胞因子水平、抑制神經炎癥[74],且可通過減少炎癥和神經元細胞的死亡、調控INK4位點反義非編碼RNA/miR-626通路,在阿爾茨海默癥、帕金森病及其他神經退行性疾病的治療中發揮一定作用[75-76],且通過抑制炎癥和氧化應激發揮治療脊髓損傷的作用[77]。此外,青藤堿對于防止嗎啡成癮具有一定效果,其可通過N-甲基-D-天冬氨酸受體1/CAMKII/CREB通路在體內外表現出防止嗎啡成癮性作用[78]。Li[79]通過實驗發現青藤堿在大鼠抗慢性不可測性的輕度應激性抑郁和抗小鼠抑郁中也有一定作用,且其還可能會成為臨床治療癲癇的一種新選擇,可通過干擾點燃獲取、干擾核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋白1炎性體的炎癥過程發揮抗驚厥和神經保護作用,預示該成分具有治療癲癇的潛力[80]。青藤堿對于治療失眠也有一定潛力,Yoo[81]通過實驗發現青藤堿可通過增強γ-氨基丁酸系統從而增強戊巴比妥所誘導的非快動眼睡眠,且與戊巴比妥共同給藥時,縮短了睡眠潛伏期,并以劑量相關性方式增加總睡眠時間。

    2.7  其他

    通過對44種化合物抗念珠菌菌株活性效果進行評估,結果發現木蘭花堿對念珠菌的生長抑制活性最高,最小抑菌濃度為50 μg/mL,可能為一種新型抗真菌藥物[82]。青藤堿可通過體內與體外減輕氧化應激和炎癥反應,對四氯化碳及對乙酰氨基酚誘導的小鼠急性肝損傷、大腸桿菌誘導的小鼠急性肺損傷均發揮緩解作用[83-85]。青藤堿滴眼液局部滴眼還可用于實驗小鼠的干眼癥,減輕眼表炎癥[86]。研究發現從青風藤中所提取的東莨菪內酯成分具有抗氧化活性,預示該成分具有治療多種疾病潛力[87]。植物甾醇是以環戊全氫菲為骨架的3-羥基化合物,結構與動物膽固醇相似,研究發現,植物甾醇類物質具有降低膽固醇、細胞抗氧化、調節免疫力、維持內環境穩定的作用,可降低心臟病的發生率,及在肺癌、胃癌、乳腺癌和前列腺癌等多種癌癥中皆有一定的治療效果,但目前關于青風藤所含甾醇類物質是否具有此功效還有待進一步深入研究[88]。綜上所述,青風藤發揮藥理作用的物質可能涉及青藤堿、木蘭花堿、千金藤啶堿、拉茲馬寧堿等多種生物堿及糖苷、東莨菪內酯等多種化學成分,且隨著研究的深入,可能會有更多的藥效物質被發現,而甾醇類成分可能為青風藤發揮藥理作用的重要藥效物質之一,可作為進一步研究青風藤藥理作用的方向之一。

    3 毒性研究

    研究表明,青風藤具有廣泛的藥理作用,但隨著青風藤在臨床的廣泛應用,其不良反應越來越引起人們的關注?!吨兴幋筠o典》中載青風藤有小毒,而早在20世紀便有文獻對青風藤的毒性作用進行了相關研究與報道,研究發現,小鼠ig青藤堿,其半數致死量為(580±51mg/kg,而犬和猴分別ig 45、95 mg/kg青藤堿后,會出現輕度胃腸道反應,iv 513.5mg/kg后,會出現血壓下降、呼吸困難等表現[89]。通過臨床觀察發現青藤堿可引起患者粒細胞缺乏癥,而患者在停用青藤堿治療后10 d內恢復到正常粒細胞水平[90]。同時,給予患者大劑量青藤堿會導致過敏反應,出現全身性蕁麻疹,因此大劑量使用青風藤時,應密切觀察患者各項反應,如對骨髓功能和粒細胞水平進行密切監測等[91]。但目前關于青風藤毒性反應相關研究文獻還較少,可將其考慮作為進一步研究青風藤的方向之一。

     Q-Marker預測分析

    目前,因青藤堿具有良好的抗炎、鎮痛及免疫抑制效果,廣泛應用于多種臨床疾病中,因此,青藤堿在《中國藥典》《日本藥典》《韓國藥典》及《歐洲藥典》中均被認為是青風藤的Q-Marker,但僅以一種成分反映含有多種化學成分的藥物質量存在明顯局限性。為了更好地解決現階段中藥質量控制體系存在的問題,劉昌孝院士[92-93]2016年提出了Q-Marker這一新概念,即控制中藥安全性和有效性的指標性物質,并且是與中藥材和中藥產品(包括中藥提取物、中成藥制劑、中藥飲片、中藥煎液)中原有或加工制備過程中形成的、與中藥的功效屬性有密切關系的化學物質。在此基礎上,本文通過對大量相關文獻進行分析與總結,從多方面對青風藤進行綜述,并對其進行Q-Marker分析,推測更多質量評價的可能指標,為青風藤藥材質量控制方法提供參考。

    4.1  基于植物親緣性與化學成分特有性的Q-Marker預測分析

    中藥化學成分的復雜性和化學物質分布的廣泛性,同一種藥材可含多種不同化學成分,而同一種化學成分也可存在于多種不同藥材中,其難以反映出藥材中的特異性。因此,從青風藤的親緣性和化學成分特異性進行分析,選擇其具有代表性和特有性的化學成分,以進一步預測質量控制指標,提高質量控制的針對性和指向性。

    青風藤為防己科植物,防己科植物全世界約有65350余種,主要分布在熱帶及亞熱帶,在我國有1978種,主要分布于我國南部和西南部的山區,該科植物雌雄異株,大多為藤類植物,且是著名藥用植物群,而其中含有的中藥材有粉防己、金果欖、千金藤、細圓藤等?;瘜W型是不同種類植物差異性的表現標志之一,也是防己科植物不同物種共性和個性的表現形式。目前已從中分離出生物堿、黃酮、蒽醌等化學成分,其中,生物堿是防己科植物最主要的次生代謝產物,具有廣泛的植物分布和豐富的化學結構類型,主要包括雙芐基異喹啉類、原小檗堿類、阿樸菲類、嗎啡類和蓮花烷類,且有研究發現防己科植物中還含有吡咯類生物堿,目前被認為是其主要藥理活性物質。但不同化學型的植物可能會生長在同一環境下,僅從形態上難以區別開來,因其在生長環境中發生了雜化。但因遺傳因素的決定性作用,植物的化學型存在不同,其臨床用途也各不相同,而在這類成分變成有效成分之前往往會經過很長的合成過程,具有一定的生源前體[94-95]。因此,從青風藤的生源途徑來分析其化學成分,形成特有的青風藤質量控制的Q-Marker具有實際意義。

    瞿發林等[96]通過高相液相色譜法對3批不同產地的青風藤所含生物堿進行測定,發現湖南、湖北、江蘇等地青風藤所含青藤堿均存在差異,最高者含量為1.90%,而最低者為0.58%,且發現其含量與該藥材的采集時間、該飲片色澤度均有一定相關性。運用高效液相色譜法分析陜西省不同地區青風藤中生物堿的含量,發現陜西南鄭法鎮青風藤中青藤堿平均含量最高,占比可達3%,而在陜西省巴巴廟鎮僅占比1.97%,且研究發現,同株青風藤不同部位青藤堿的含量也有所不同。同一株青風藤根中青藤堿的含量比藤莖中含量約高0.62%;而根的不同部位含量也有所不同,其中側根的青藤堿含量最高,須根次之,主根的青藤堿含量最低[97]。該結果也為更合理有效地利用青風藤資源、評價青風藤藥材質量提供了可靠的依據。

    但就生物堿類化合物這一途徑來看,可作為延胡索、川芎、黃連等多種藥材的Q-Marker參考物。生物堿類化合物是廣泛存在于自然界中的一類含氮有機化合物,具有抗炎、鎮痛、抗腫瘤等藥理活性,一般根據化合物的分子結構將生物堿類化合物分為有機胺類、吡啶類、異喹啉類、吲哚類、嘌呤類等[98]。青藤堿為青風藤中生物活性最強的異喹啉類生物堿,目前被廣泛認為是青風藤的Q-Marker,具有抗炎、鎮痛、免疫抑制等多種藥理活性。但由于生物堿存在的廣泛性,僅將其作為青風藤的Q-Marker缺乏一定代表性。而通過對防己科不同品種植物的黃酮和蒽醌類物質進行分析,目前黃酮類化合物尚僅從粉防己中分離得到2個雙黃酮化合物,分別為防己雙黃酮甲和防己雙黃酮乙;蒽醌類在同科植物中尚只從丁克拉千金藤中分離得到1個蒽醌類化合物(蘆薈大黃素)及從青風藤中分離得到6個蒽醌類化合物(大黃素、鈍葉素、橙黃決明素、6,8-二羥基-1,2,7-三甲氧基-3-甲基蒽醌、決明素、黃決明素)。因此,蒽醌類物質因其較高特異性,在藥物質量評價時具有代表性。因此,可考慮將黃酮和蒽醌類物質與青藤堿共同作為青風藤的Q-Marker選擇。

    4.2 基于有效性的Q-Marker預測分析

    同一種中藥往往具有多種不同的藥理作用,而不同的中藥也可能具有相同的功效[99],因此,一種中藥可能會有多種Q-Marker的候選物質,本文將基于青風藤的傳統功效對其Q-Marker進行預測分析。

    4.2.1  基于祛濕功效  很多祛風濕類藥材都具有祛風濕的功效如海風藤,其中常含生物堿類成分。而現代臨床常將此功效用于風濕性疾病的治療中,主要用于類風濕關節炎的治療。據以上青風藤藥理作用研究發現,其發揮抗類風濕關節炎的物質可能為拉茲馬寧堿、千金藤啶堿、青藤堿、β-谷甾醇、廣玉蘭內酯、烏心石環氧內酯、左旋千金藤啶等;且青風藤中的青藤堿、木蘭花堿、蝙蝠葛任堿、千金藤寧堿等物質為青風藤的主要抗炎化合物,可能為發揮抗類風濕關節炎的物質基礎。因此,可考慮將這些物質作為青風藤Q-Marker的參考。

    4.2.2  基于通經絡功效  通經絡是傳統中醫理論的表述,傳統中醫常用通經活絡法治療經絡痹阻的病證?!氨宰C”是因、寒、濕、熱等外邪侵襲人體,痹阻經絡,氣血運行不暢所致。以肌肉、筋骨、關節發生酸痛、麻木、重著、屈伸不利甚或關節腫大、灼熱等為主要表現的一種病證?,F代醫學的類風濕關節炎、強直性脊柱炎、痛風、骨質增生、坐骨神經痛及肩周炎等疾病皆屬于此范疇。目前,含青風藤的藥品如痛風停膠囊、化瘀消痹膠囊、秦息痛片和正清風痛寧緩釋片等用于治療改善各類免疫系統疾病癥狀,臨床主要用于治療類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡及強直性脊柱炎等。而研究發現青藤堿為其發揮抗炎、鎮痛、免疫抑制作用的主要活性物質[6]。

    且隨著研究的不斷深入,現代臨床還將青風藤通經絡功效用于癌癥、心血管疾病的治療。藥理作用研究發現,甾醇類物質具有降低膽固醇、細胞抗氧化、調節免疫力、維持內環境穩定的作用,對于降低心臟病的發生率,以及在肺癌、胃癌、乳腺癌和前列腺癌等多種癌癥中皆有一定的治療作用。因此,可考慮將青藤堿和甾醇類物質作為青風藤Q-Marker的候選。

    4.2.3  基于利小便功效  利小便為我國傳統中醫理論的表述,即為現代醫學所說利尿作用。茯苓、車前子、川木通等藥材皆具有此功效,常含甾醇類物質。目前,多數具有利尿作用的藥物被用于治療心血管疾病如高血壓等。研究發現,川木通中甾醇和脂肪酸類物質為發揮利尿作用的物質基礎之一[100]。但關于青風藤在利小便方面的應用,目前尚未對其所含甾醇類物質有深入研究,但從傳統中醫著作可發現其利小便作用曾被應用于泌尿系病證的治療,而隨著現代藥理學的研究,更是發現其含量最高的活性物質青藤堿在泌尿系腫瘤方面有一定療效。據此,可進一步推測青藤堿為青風藤的Q-Marker,而其甾醇類物質是否同樣具有此功效可作為進一步研究的目標。

    4.3  基于與藥性相關的Q-Marker預測分析

    四氣五味是中藥藥性的主要內容,也是臨床用藥、配伍應用的主要依據之一,可作為確定Q-Marker的重要依據?!端貑枴纷钤缣岢隽宋逦逗凸πшP系,五味不僅概括藥物味道,且能反映藥物功效。青風藤味辛、苦,性平,歸肝、脾經。根據中藥藥性理論,辛味藥功效為發散、行氣血,從辛味藥與臟腑治療關系中可得出辛味藥主要歸肝、脾、肺和胃,其化學成分主要為揮發油,其次是苷類和生物堿[101]??辔端幑π樾篃?、燥濕、存陰,歸肝、肺、胃、心、大腸和腎經等,其化學成分主要為生物堿、苷類及苦味質[102-103]。平性是獨立于寒、熱、溫、涼4種屬性的一種藥性[104],在《神農本草經》《證類本草》《本草綱目》中皆有提到,并首次被列入《中國藥典》2010年版。研究表明揮發油、甾體、生物堿等類成分是平性藥物的重要物質基礎[105]。據此,可認為青風藤中揮發油、甾體及生物堿等類成分應是其性味歸經的主要物質基礎,可作為Q-Marker的主要選擇,而苷類和苦味質等物質可作為進一步開展青風藤研究的方向。

    4.4  基于化學成分可測性的Q-Marker預測分析

    化學成分的可測性是中藥Q-Marker分析的基本條件之一。目前可通過超高效液相儀、色譜法及指紋圖譜的建立等方法對藥材進行定性鑒別、定量測定,最后得出基于化學成分可測性的Q-Marker參考依據。通過高效液相色譜法測定雙烏鎮痛膠囊中青藤堿的含量,結果證明了其含量穩定、可靠、重現性好[106];通過超高效液相色譜法測定青藤散中青藤堿含量,結果亦表明青藤堿含量穩定、可靠[107]。通過高效液相色譜法,從青風藤中分離出3種酚類化合物、6種蒽醌類化合物及10種酚類化合物[12]。

    但僅將一種化學成分作為藥物質量評價指標存在著明顯局限性,且有動物實驗采用內標法計算注射青藤堿后家兔體內的血藥濃度,發現青藤堿具有分布迅速、消除較快的特點[108]。此外,還有研究發現在大劑量給藥過程中,青藤堿具有口服生物利用度低、血漿濃度波動大等特點;且青風藤毒性研究發現,其可能與偶爾的胃腸道毒性和過敏反應等有關,這提示青藤堿發揮治療作用時還存在一定弊端,因此應將其化學成分的安全性考慮進去[109]。有研究通過氣相色譜-質譜聯用法測定出青風藤中揮發油的成分,共獲得80個化合物,其匹配63個;并有研究運用索氏提取法提取青風藤中總生物堿,且運用氣相-質譜聯用法鑒定出青風藤中青藤堿、安貝靈堿、光千金藤堿、4-(6-甲基-3-環己烯羧基)-嗎啉、(?)-6-甲基--牛心果堿和3-甲氧基--可待因6種生物堿占總化合物含量達91.1%[9,110]。而有研究通過熒光分析法發現青風藤的三維熒光圖譜中呈現木蘭花堿的特征熒光峰,由此推測其可能含有木蘭花堿。且有研究在基于化學成分安全性的基礎上運用超高效液相色譜-四極桿-飛行時間質譜儀發現青藤堿、木蘭花堿、去甲烏藥堿、烏藥堿和尖防己堿等物質的藥理活性很好地代表了青風藤的主要適應癥與生物活性,可作為青風藤質量的反映指標,這為青風藤質量控制指標提供了更多依據[111]。因此,可將這些物質同青藤堿共同作為青風藤Q-Marker的參考。

    5  結語

    青風藤為防己科植物,含有生物堿、脂、揮發油、甾體、糖苷及蒽醌和酚等類多種化學成分。目前針對青風藤的研究大多集中于以青藤堿為代表的生物活性堿方面,且大部分研究著重于青藤堿治療腫瘤、心血管疾病、免疫性疾病及神經系統疾病等方面治療效果的研究。而對脂、揮發油及甾體類等其他成分尚未深入研究,且隨著青風藤的廣泛應用,其毒性作用如過敏反應、胃腸道不適等引起關注。在此基礎上,僅以單個活性化合物作為青風藤質量控制及質量評價指標仍有待商榷,因此,建立科學合理的質量控制與評價方法對于全面準確地評價青風藤的有效成分和臨床療效具有重要意義。本文在對青風藤化學成分及藥理作用進行歸納總結的基礎上,以Q-Marker新概念為指導,進行了植物親緣學和化學成分特有性、有效性、藥性相關性、化學成分可測性等分析,推測青風藤內青藤堿、木蘭花堿、蝙蝠葛任堿、左旋千金藤啶堿、千金藤寧堿、去甲烏藥堿、尖防己堿等多種生物堿、揮發油、甾體、蒽醌、菲及酚類物質可作為青風藤的質量評價指標,且青風藤內揮發油、脂、甾醇等類物質存在著良好的研究前景,而隨著研究的深入,可能將有更多的青風藤生物活性物質被納入,為青風藤Q-Marker的選擇和確定提供依據。

    利益沖突  所有作者均聲明不存在利益沖突

     

    參考文獻(略) 圖片(略) 

    來  源:羅艷群,沈小蘭,蔡三金,梅志剛,馮知濤.青風藤化學成分和藥理作用的研究進展及其質量標志物(Q-Marker)的預測分析  [J]. 中草藥, 2022, 53(3): 898-911 .

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