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    行業新聞

    2022-04-11黃芪-當歸化學成分、藥理作用及臨床應用的研究進展

    摘  要:黃芪-當歸是近代中藥方劑中的常見藥對,二者均為益氣補血常用藥,經歷代醫家證實其臨床療效確切。黃芪-當歸具有調節免疫力、改善血液循環、抗氧化、抗臟器纖維化、抗炎、抗腫瘤等作用,臨床應用廣泛,多用于腎臟綜合征、糖尿病病變、貧血等的治療,并且取得了良好的療效,未來具有較大的研究和開發潛力。結合國內外相關文獻,從化學成分、藥理作用、臨床應用3個方面對黃芪-當歸的研究進展進行系統總結,以期為該藥對的深入研究及開發應用提供科學依據。

    黃芪和當歸是傳統中藥,二者組成的藥對是臨床應用中常見的配伍形式。由黃芪和當歸以配伍比5∶1組成的當歸補血湯,史載于金元時代李東垣所著《內外傷辨惑論》,是益氣補血、活血的名方[1]。黃芪為豆科植物蒙古黃芪Astragalus membranaceus (Fisch.) Bunge. var. mongholicus(Bge.) Hsiao或膜莢黃芪A. membranaceus (Fisch.)Bge.的干燥根,味甘,性微溫,歸肺、脾經,功效為補氣升陽、生津養血、固表止汗、行滯通痹、利水消腫、托毒排膿、斂瘡生肌。當歸為傘形科植物當歸Angelica sinensis (Oliv.) Diels的干燥根,味甘、辛,性溫,歸肝、心、脾經,具有補血活血、調經止痛、潤腸通便的功效。黃芪-當歸在中醫方劑中應用非常廣泛,根據當歸系列藥對的中藥應用數據分析,從中醫方劑數據庫(源于《中醫方劑大辭典》)中檢索出同時含有黃芪、當歸的有2780首方劑[2]。另外,二者在現代中成藥中也有十分廣泛的應用,如補中益氣丸、腎寶合劑、消栓口服液等。近年來,國內外對黃芪-當歸開展了大量的研究,并取得一定成果。本文通過對黃芪-當歸化學成分、藥理作用及臨床應用的研究進展進行綜述,以期為該藥對的進一步開發利用奠定扎實的基礎。

     化學成分

    化學成分研究是揭示藥對藥效物質基礎的關鍵,也是闡明藥對配伍科學內涵的前提條件。黃芪和當歸的化學成分差異較大,黃芪主要含有黃酮類、皂苷類和多糖類等化合物[3],當歸主要含有以內酯類為代表的揮發油類、有機酸類等[4]。然而,藥對功效所依賴的物質基礎并非單味藥化學成分的簡單加和,而是單味藥的化學成分相互作用形成的共同體,不同的提取工藝、配伍比例、炮制方法等均會使藥對化學成分的含量或數量發生變化,藥對進入機體后的吸收、分布、代謝與排泄過程也會發生化學成分的變化,從而對藥對的藥效產生影響[5]。方歡樂等[6]提出黃芪與當歸配伍后可起到協同增效的作用,但其協同增效的藥效物質基礎尚不明確,因此,深入研究此藥對的化學成分很有必要。

    1.1 化學成分定性與定量研究

    目前,有不少研究表明黃芪-當歸配伍前后化學成分種類會發生變化。顧志榮等[7]采用高效液相色譜-二極管陣列檢測器(highperformance liquid chromatography-diode array detector,HPLC-DAD)法對相同條件下提取的黃芪-當歸及其單味藥當歸、黃芪的指紋圖譜進行對比研究,結果發現配伍后指紋圖譜中有26個共有峰,6個來自當歸,9個來自黃芪,7個同時來自黃芪和當歸,4個峰為新物質。王亞麗等[8]聯用色譜及多組分光譜相關色譜及化學計量學分辨技術,發現當歸補血湯中一些色譜峰簇中的其他組分發生了消長變化,可能既有新物質的產生,也有原有化學成分的消失。此外,還有許多研究表明,黃芪-當歸配伍比例不同,其化學成分也會發生變化。有研究者采用HPLC法對黃芪、當歸單味藥材提取物以及黃芪-當歸配伍比分別為15、11、51的提取物進行檢測,提取到18個特征峰,其中11個特征峰與黃芪相同,6個特征峰與當歸相同,1個為提取后新產生的成分,說明黃芪與當歸合煎后有新物質的產生,并且特征組分隨2味藥材配伍比例不同而產生變化[9]。

    研究者對黃芪-當歸配伍前后煎液化學成分含量進行了對比,發現二者配伍比例不同,成分含量變化不同。劉炎[10]采用HPLC、高效液相色譜-電噴霧串聯質譜(HPLC-electrospray ionizationmass spectrometry,HPLC-ESI-MS)對黃芪-當歸以不同比例配伍后化學成分的變化進行研究,結果發現阿魏酸含量隨配伍比中黃芪量的增加而升高,黃芪甲苷含量隨當歸量的增加而升高,二者配伍可提高當歸中阿魏酸和黃芪中黃芪甲苷的溶出。有研究者采用反相高效液相色譜(reversed phase HPLC,RP-HPLC)法測定黃芪-當歸按51、11、101比例配伍合煎時阿魏酸的煎出率,發現黃芪、當歸按經典比例51配伍時,阿魏酸的煎出率最高[11]。壽迪文等[12]通過HPLC測定了黃芪與當歸的不同配伍比(11、21、51、71、101)對黃芪甲苷、阿魏酸及芒柄花素含量的影響,發現隨黃芪配比升高,黃芪甲苷、阿魏酸、芒柄花黃素含量升高,黃芪-當歸配伍比為51時達最高值,隨后逐漸降低。還有學者研究了當歸補血湯中黃芪、當歸2味中藥不同配伍比對其中4種化學成分含量的影響,均發現黃芪-歸的配伍比為5∶1時,黃芪中成分黃芪甲苷和芒柄花素的含量及當歸中成分阿魏酸均達到最高峰,當歸中揮發油成分蒿本內酯的含量最低[13-15]。Lin[16]利用HPLC法對當歸補血湯進行化學分析,發現其合煎比單味藥煎出的有效成分多,更能促進阿魏酸、毛蕊異黃酮等有效成分的析出,且黃芪與當歸配伍比為5∶1時效果最好。但是近期也有研究發現黃芪-當歸以1∶11∶5配伍時均可促進二者主要成分的溶出,以1∶1配伍時當歸對黃芪中有效成分的溶出有顯著的促進作用[17]。

    此外,用光譜法對不同配比的黃芪當歸湯劑中微量元素進行檢測,發現黃芪-當歸配伍比為5∶1的共煎液中硒、鐵、銅等多種微量元素溶出率最高,水煎液中鉛、鎘、鉻、砷重金屬溶出率最低,進一步證實了當歸補血湯經典配方的合理性,為其臨床療效提供了科學依據[18]。

    1.2  化學成分體內過程研究

    目前,對于黃芪-當歸的藥動學研究主要集中在檢測黃芪-當歸復方制劑中某些化學成分在血中的變化情況,而對其配伍前后主要成分的吸收、分布和代謝進行比較研究相對較少。

    武榮蘭等[19]采用液相色譜指紋圖譜,并用正辛醇-水分配體系模擬中藥在人體內的吸收情況,比較了黃芪、當歸單煎液及不同配比的合煎液在不同靶位酸度下化學成分的變化,結果表明不同靶位的酸度及不同配伍對其有效物質組分、含量及各成分的吸收均有較大影響。通過指紋圖對比可知,當黃芪與當歸等量配伍和黃芪含量在復方中占多數時,與2個單味藥相比,復方中出現了較多新物質,同時2個單味藥材中均含有的成分在復方中卻無相應的色譜峰存在。這些濃度及形態發生變化的組分都可能是中藥的潛在活性成分。

    王文萍等[20]研究了黃芪、當歸單用和配伍對新西蘭大耳兔血漿中阿魏酸和大鼠血漿黃芪甲苷藥動學參數的變化規律,結果發現二者配伍后兔血漿中阿魏酸的藥動學參數幾乎沒有變化,大鼠血漿中黃芪甲苷的達峰時間和達峰濃度提前1倍,表明合用后當歸增強了黃芪甲苷在體內的活性,提前發揮藥效,體現當歸臣藥的輔佐作用。此研究從藥動學方面驗證了當歸補血湯配伍的合理性。

    上述研究提示,黃芪-當歸合煎后,某些成分的溶出度會發生變化,甚至有新成分的產生或原有成分的消失,進入體內后在吸收、分布、代謝等環節藥對成分也會發生變化。但目前尚無黃芪-當歸發揮作用時化學成分間相互作用機制的報道,值得深入探討。

     藥理作用

    黃芪-當歸具有廣泛的藥理活性,其功效與黃芪、當歸單味藥的藥理作用密切相關。黃芪具有顯著的抗炎[21]、調節免疫功能[22]、抗衰老[23]、抗病毒[24]、心腦血管保護[25-26]等作用,對肝癌、肺癌等細胞的增殖均有抑制作用[27-28],還可用于降血糖[29]。當歸是近年來臨床應用較廣的中藥之一,具有良好的改善貧血[30]、肝保護[31]、免疫調節[32]、抗腫瘤[33]、抗炎[34]、促進血液循環[35]等作用。因此,黃芪與當歸組成的藥對,兼具二者有效成分,其藥理作用比單味藥更廣泛。

    2.1  調節免疫功能

    黃芪-當歸可通過調節T細胞、細胞因子的基因表達等發揮調節免疫的功能,充分發揮其益氣作用,促進機體的正常生命活動[36]。

    早在1997年,孔祥英[37]從非特異性免疫、體液免疫和細胞免疫以及體內環核苷酸水平不同層次上,研究了黃芪-當歸3個不同配伍比(5∶1、1∶1、1∶5)對免疫抑制模型鼠的作用及其機制,結果發現3者均能顯著增強機體免疫功能,改善血漿環腺苷酸的偏高,且以配伍比為5∶1時作用最為明顯。在環磷酰胺致免疫功能低下小鼠模型中,研究當歸及不同藥材配比對模型小鼠免疫器官、巨噬細胞吞噬功能的影響,通過檢測小鼠脾臟、胸腺指數、腹腔巨噬細胞吞噬率、廓清指數,發現黃芪-當歸是最佳配伍藥對之一[38]。覃倩華等[39]也發現黃芪-當歸不同配伍比對環磷酰胺致免疫低下小鼠具有不同程度的免疫促進作用,其中黃芪-當歸配伍比為10∶1、1∶1時對提高小鼠免疫力效果比較明顯。還有研究探討了黃芪-當歸對氣虛血瘀證大鼠輔助性T淋巴細胞1helper T lymphocyte 1,Th1/Th2細胞的調節作用,檢測大鼠脾指數、胸腺指數以及血清中γ干擾素(interferon-γ,IFN-γ)、白細胞介素-4interleukin-4,IL-4)含量,發現黃芪-當歸配伍可以顯著升高脾指數,增加血清IFN-γ含量,降低IL-4含量,表現出較好的免疫增強作用,并且可以調節Th1/Th2細胞平衡[40]。Gao[41-42]研究了黃芪、當歸單用及不同配伍比合用刺激免疫應答的作用,發現黃芪-當歸配伍比為5∶1可以顯著誘導T淋巴細胞增殖、IL-2的分泌以及胞內信號調節激酶的磷酸化,還可增強巨噬細胞的吞噬作用。黃芪-當歸還能通過調節IFN-γ誘導的小鼠骨髓細胞中T-box轉錄因子(T-box expressed in T cell,T-bet)在骨髓微環境中的表達,干預真核起始因子2信號通路的激活,進而促進T細胞免疫反應網絡的平衡[43]。

    此外,趙銀麗等[44]研究了不同配伍比的黃芪-當歸散劑對固始雞免疫功能的影響,通過測定免疫器官指數、新城疫抗體含量和外周血T淋巴細胞水平,結果發現黃芪的免疫增強作用優于當歸,且黃芪-當歸配伍比為5∶1時效果最好。

    2.2  調節血液系統

    血瘀是指血液運行不暢,表現為黏、濃、凝、聚,亦包括其中有形成分的改變,如血脂、血糖水平升高,使血液渾濁,血流受阻。而黃芪-當歸能改善血液流變學狀況、刺激造血多能干細胞與造血主細胞的增殖分化,增加機體內部白細胞、血紅蛋白等細胞數量,降低有害物質對它們的損傷。

    最早有學者研究了黃芪、當歸及其不同配比煎液分別對正常小鼠及以環磷酰胺致造血抑制和乙酰苯肼致溶血性貧血小鼠血漿中鐵、銅元素含量的影響,發現采用它們可以升高小鼠血漿中鐵、銅元素含量,其中黃芪-當歸配伍比為5∶1時可明顯升高環磷酰胺致貧血模型小鼠鐵、銅含量;而黃芪-當歸配伍比為3∶3時更顯著增加正常小鼠血漿鐵、銅含量及乙酰苯肼致貧血小鼠血漿鐵含量[45]。由于鐵、銅元素是機體造血功能不可或缺的微量元素,此研究為黃芪-當歸作為氣血雙補藥對提供了臨床用藥依據。

    滕佳林[46]采用冰水浸泡與注射腎上腺素相結合制作急性血瘀模型,并研究了9種不同劑量和不同配伍比黃芪-當歸對血小板聚集率、全血比黏度及血漿比黏度的影響,結果發現黃芪-當歸在一定劑量和一定配伍比例下,具有較佳的抗血小板聚集和降低血瘀大鼠全血比黏度的作用。而且,研究還發現黃芪-當歸的益氣活血作用還可能與降低白細胞黏附性以及降低黏附分子表達緊密相關。

    另有學者觀察了黃芪、當歸單獨及聯合治療內皮剝脫后血管再狹窄大鼠的效果,發現治療后紅細胞壓積、血漿及全血黏度、紅細胞聚集指數及剛性指數較模型組顯著降低,紅細胞變形能力明顯增強,血流速度加快,由此可見黃芪、當歸可能通過改善血液流變學以及超聲血流動力學情況而發揮其防治血管內皮剝脫后再狹窄的作用[47]。通過研究黃芪-當歸不同配伍比對血虛大鼠頸總動脈、腎動脈血流量及血液成分不同的影響,不同配伍比的黃芪-當歸對血虛導致的紅細胞、血紅蛋白和紅細胞壓積等均有明顯改善作用,黃芪-當歸配伍比為11時改善作用最好;不同配伍比的黃芪-當歸對血虛導致的頸總動脈、腎動脈血流量減少也均有明顯改善作用,黃芪-當歸配伍比為51時改善作用最好,說明中藥配伍對功效的發揮起著重要作用[48]。

    研究表明,黃芪-當歸能夠抵抗環磷酰胺所致小鼠骨髓造血功能的抑制,其作用機制可能與促進骨髓抑制小鼠造血干細胞增殖分化及細胞因子分泌有關[49-51]。黃芪-當歸具有升高白細胞的作用,它不僅對環磷酰胺造成的白細胞減少癥有治療作用,而且對6Gy照射量60Coγ射線全身亞致死量照射導致的小鼠白細胞降低也能發揮作用[52-53]。

    張珂勝等[54]建立三丁基過氧化氫損傷小鼠造血干細胞衰老模型,觀察黃芪-當歸含藥血漿的作用,發現黃芪-當歸配伍比為1∶1的作用最強,可顯著延緩造血干細胞衰老,促進造血干細胞增殖和細胞周期轉換,其機制可能與調控細胞周期調節因子表達,促進細胞由靜止期進入增殖期有關。進一步研究發現,黃芪和當歸的5種活性成分配伍后也能通過調節細胞周期發揮促進衰老造血干細胞增殖的作用[55]。此外,黃芪總皂苷和當歸多糖對SD大鼠骨髓細胞也有明顯的促進增殖作用,二者以64配伍時,對于環磷酰胺抑制的大鼠紅細胞計數及血紅蛋白含量具有顯著的升高作用[56]。當歸多糖、黃芪多糖及二者聯合均對細胞因子IL-6、IL-3、促紅細胞生成素(erythropoietin,EPO)等的表達有促進作用,并可刺激Janus激酶2Janus kinase 2,JAK2)、信號轉導和轉錄激活因子5signal transducers and activators oftranscription 5,STAT5)的表達,說明當歸多糖、黃芪多糖的補血機制可能是通過JAK2/STAT5信號通路調控造血/組干細胞向紅系增殖分化來實現的[57]。

    2.3  保護血管內皮

    血管是血液流動的管道,血管壁和血管內皮發生障礙或功能失調必然會影響血液的流動,會導致血瘀的產生。黃芪-當歸可通過促進內皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase,eNOS)的表達及蛋白激酶Bprotein kinase B,PKB/Akt)的磷酸化,促進一氧化氮(nitric oxide,NO)的釋放,舒張血管,從而保護血管內皮,亦可通過抑制誘導型一氧化氮合酶(inducible NOS,iNOS)表達、改善血管局部炎性反應因子的表達、抑制內皮損傷所致的血管內膜增生,還能抑制血管內皮細胞的凋亡。

    通過研究黃芪-當歸對血管再狹窄大鼠的治療作用,發現其可以增加NO合成,抑制iNOS表達,從而抑制血管內膜損傷后引起的內膜增生,發揮其防治血管內皮剝脫后再狹窄的作用[58-59]。郭良清等[60]發現黃芪-當歸配伍比為3∶2時能有效地調節NO、NOS的水平,從而發揮防治糖尿病大鼠血管內皮損傷的作用。

    雷燕等[61]在黃芪、當歸及其組方對血管內皮細胞增殖作用方面進行了大量研究,發現單用或合用當歸可促進血管內皮細胞增殖、DNA合成與復制以及血管內皮細胞生長因子(vascularendothlial growth factor,VEGF)表達,2藥配伍應用時具有協同效應。

    黃芪-當歸還具有較好的促血管再生作用。沈斌等[62]研究了黃芪-當歸對體外培養大鼠骨髓干細胞增殖的影響,發現單用黃芪或與當歸合用均可刺激體外培養骨髓干細胞增殖,這可能與其上調VEGF蛋白表達有關,但單用當歸無上述作用。研究還采用黃芪、當歸體外培養大鼠骨髓干細胞14 d,移植入糖尿病大鼠缺血下肢,通過檢測肢體皮膚血流灌注量,檢測微血管密度,檢測肌肉組織VEGF表達量,發現單用黃芪或與當歸合用可促進骨髓干細胞移植治療糖尿病缺血下肢血管再生,且黃芪與當歸合用具有協同作用[63]。Lin[16]研究了當歸補血湯及其單味藥對正常斑馬魚亞腸血管的血管生成作用,結果發現,與單用藥相比,當歸補血湯更能顯著促進血管生成,緩解內皮功能障礙。通過研究不同配伍比的黃芪-當歸對C57BL/6心肌梗死小鼠模型心功能障礙的保護作用,結果發現黃芪-當歸配伍比為51時可顯著改善血管生成[64]。研究還發現黃芪-當歸配伍比為5∶1時能較好地促進雞胚絨毛尿囊膜新生血管生成[65]。

    利用球囊導管損傷大鼠血管內皮建立胸腹主動脈血管內膜增生模型,觀察黃芪-當歸不同配伍比(51、21、11、12、15)對大鼠血管內膜增生的影響,發現黃芪-當歸可通過抑制磷脂酰肌醇- 3-激酶/phosphatidylinositol-3-kinase,PI3K/Akt信號通路,上調平滑肌α-肌動蛋白的表達,下調增殖細胞核抗原、細胞周期蛋白D1、細胞周期蛋白E、膠原蛋白-Ⅰ、纖連蛋白和基質金屬肽酶-9的表達,從而抑制血管平滑肌細胞(vascular smoothmuscle cells,VSMC)的表型轉化和細胞增殖,進而抑制大鼠血管內膜增生,且黃芪-當歸配伍比為11時效果較好[66]。李霞等[67-68]采用網絡藥理學方法分析黃芪-當歸配伍改善血管內膜增生的作用機制,發現了多個可能的靶標和信號通路,并進一步進行了實驗驗證,發現黃芪-當歸配伍比為1∶1、5∶1時可通過抑制PI3K/Akt信號通路有效改善家兔血管內膜增生,調節血脂,調控平滑肌表型轉化和增殖。

    此外,還有發現黃芪-當歸具有抗動脈血管內皮細胞凋亡的作用,不同配比組方均可發揮作用,但以黃芪-當歸配伍比為5131效果較為顯著,其作用機制可能是通過降低血管緊張素特異性受體和促凋亡蛋白Fas配體(Fasligand,FasL)和Bcl-2相關X蛋白(Bcl-2 associated X protein,Bax)的表達[69]。

    2.4  抗氧化

    當歸的有效成分阿魏酸和當歸多糖及黃芪中的黃芪多糖、黃芪甲苷均具有清除氧自由基,減少過氧化物的損傷的功效。黃芪-當歸不同配伍比可以劑量相關性地增加大鼠胚胎心肌H9c2細胞內谷胱甘肽(glutathione,GSH)的含量,而且這種作用可被GSH合成抑制劑或GSH再生抑制劑所阻斷,其中黃芪-當歸配伍比為51時作用效果最好,說明當歸補血湯可以通過增強GSH的合成和再生來增加胞內GSH含量,從而發揮其抗H9c2細胞氧化損傷的作用[70]。研究表明黃芪-當歸可升高肉雞血清中超氧化物歧化酶、GSH過氧化物酶水平,降低丙二醛的含量[71]。

    2.5  抗臟器纖維化

    孫麗霞等[72]研究了黃芪-當歸不同配伍比對免疫性肝損傷大鼠肝功能、肝纖維化的影響,結果表明黃芪-當歸以51配比的當歸補血湯對免疫性大鼠肝損傷模型具有一定保護作用,其機制可能與抑制脂質過氧化反應和抗自由基損傷有關。

    采用黃芪-當歸干預特發性肺纖維化小鼠,結果發現黃芪-當歸配伍比為51組可以顯著降低肺組織羥脯氨酸含量及改善肺泡結構,還可明顯改善小鼠的生存質量,其作用機制可能與調節Th17/Treg細胞分化關鍵基因以及組織修復相關基因的表達水平有關[73-75]。

    另外,耿青霞等[76]研究了黃芪和當歸水提物或醇提物優化配方對特發性肺纖維化小鼠生存狀況的影響,結果表明優化配方中黃芪水提物和當歸醇提物所占比例較大時,可減少肺中羥脯氨酸的含量,降低轉化生長因子transforming growth factor-β,TGF-β)、VEGF表達水平,從而改善小鼠肺纖維化的程度。

    通過觀察黃芪-當歸與依那普利合用對單側輸尿管梗阻大鼠的作用,結果發現合用時具有較好的抗腎小管間質纖維化的作用[77]。Zhang[78]研究了當歸補血湯對糖尿病腎病大鼠的影響,結果表明它可以抑制TGF-β1基因表達,從而減輕糖尿病大鼠腎臟纖維化,延緩糖尿病腎病的發生發展。另有學者發現腺嘌呤導致腎間質纖維化,黃芪-當歸的抗腎纖維化機制在于抑制TGF-β1、結締組織生長因子(connective tissue growthfactor,CTGF)基因表達,不同提取物組均能明顯改善腎功能指標,醇提取物作用優于水提取物[79]。

    2.6  抗炎

    袁穎等[80-82]研究了黃芪-當歸對氣道變應性炎癥大鼠Th1/Th2細胞平衡的影響,發現二者配伍可降低鼻黏膜及肺組織中GATA結合蛋白3GATAbinding protein 3,GATA3/T-bet的值,降低鼻黏膜、肺組織、血清中IL-4含量,升高肺組織及血清中IFN-γ水平,并抑制轉錄活化因子STAT6的表達,促進STAT4的表達,從而發揮氣道變應性炎癥的抑制作用。Choi[83]研究了黃芪-當歸配伍比為51的當歸補血湯對過敏性皮膚炎小鼠的影響,結果表明當歸補血湯和黃芪、當歸單用均可以通過抑制過敏和炎癥介質的產生,從而起到抗過敏性皮膚炎的作用,但當歸補血湯比單用黃芪、當歸效果更好。

    2.7  抗腫瘤

    孫玉敏等[84]研究了當歸補血湯對荷瘤小鼠EL-4瘤株的抑制作用,發現其對腫瘤預防及早期治療有一定療效。在肉瘤S180小鼠中的實驗研究表明當歸補血湯能安全有效地抑制肉瘤S180的增殖,有很好的應用前景[85]。建立荷瘤小鼠Lewis肺癌細胞動物模型,觀察黃芪、當歸聯合治療的抗腫瘤作用,發現二者聯合使用可顯著抑制腫瘤生長,防止體質量和骨骼肌的損失[86]。另外,當歸補血湯還能上調脫氧胞苷激酶,下調P-糖蛋白表達來促進吉西他濱的抗腫瘤作用[87]。

    黃芪-當歸藥對的藥理作用研究見表1。

    3  臨床應用

    3.1  黃芪-當歸在臨床中的應用

    目前,由黃芪-當歸組成的合劑尤其是中醫經典名方當歸補血湯(黃芪-當歸配伍比為51)在臨床上應用廣泛,可用于腎病綜合征、糖尿病病變、貧血、抗腫瘤等。

    3.1.1 腎病綜合征  王元真等[88]觀察了黃芪當歸合劑聯合他克莫司對難治性腎病綜合征患者腎功能的影響,結果發現二者合用治療難治性腎病綜合征的臨床療效優于單用他克莫司,能顯著改善患者的腎功能,而且安全性更高。有學者對黃芪當歸合劑治療腎病綜合征的機制進行了進一步研究,發現黃芪當歸合劑可明顯改善患者腎功能,降低炎癥因子的分泌,減輕患者微炎癥狀態,且療效顯著,安全可靠[89]。肖瓊[90]將腎病綜合征患者分為對照組(32例)和治療組(33例),對照組給予常規治療,治療組給予黃芪當歸湯,結果發現黃芪當歸湯可有效改善患者機體總體蛋白質代謝紊亂,顯著促進腎功能的改善,臨床治療效果顯著。

    3.1.2 糖尿病病變  趙曉梅[91]研究了黃芪當歸合劑和常規方式治療糖尿病的實際效果,結果顯示,和常規治療組比較,黃芪當歸合劑組患者在尿蛋白、脂質代謝等方面均有明顯改善,說明黃芪當歸合劑可顯著提升糖尿病患者的臨床治療效果。還有研究顯示黃芪-當歸對糖尿病并發癥如糖尿病腎病、周圍神經病變、血管病變也有很好的改善作用。黃芪-歸配伍比為32時能顯著降低早期糖尿病腎病患者血清NONOS水平,且有良好的臨床安全性[92]。趙嫻[93]68例糖尿病周圍神經病變患者分對照組和治療組,對照組控制飲食注射胰島素同時使用甲鈷胺注射液,治療組加服自擬黃芪當歸湯聯合治療,結果顯示治療組能有效改善糖尿病周圍神經病變患者的血液流變學指標,保護神經,療效甚佳。黃芪-治療氣虛血瘀型2型糖尿病患者,發現其可增加患者血清8-異前列腺素F2α水平,抵抗氧化應激,從而減輕患者大血管病變程度[94]。

    3.1.3  血液系統疾病  高煥等[95]觀察當歸補血湯聯合EPO對腎性貧血的臨床療效,對照組給予EPO,治療組在對照組的基礎上加用當歸補血湯免煎劑,結果發現治療組的紅細胞、血紅蛋白、血細胞比容水平顯著高于對照組,說明當歸補血湯聯合EPO治療腎性貧血可明顯提升臨床療效。當歸補血湯聯合重組人EPO還可治療早產兒貧血,減少早產兒各時間段貧血發生率,提高機體免疫力,促進體質量增長[96]。當歸補血湯聯合化學藥治療各種術后貧血也有顯著療效[97-98]。

    此外,當歸補血湯對白血病也有較好的療效。陳蘋[99]用當歸補血湯治療24例白血病患者,結果治愈14例、顯效5例、有效3例,總有效率91.7%。

    3.1.4  圍絕經期綜合征  部分婦女在圍絕經期可出現一系列癥狀,如月經紊亂、潮熱、心悸、頭暈等。中醫臨床上常采用當歸補血湯來治療,氣血雙補,調理血虛。采用隨機雙盲劑量遞增臨床研究,發現當歸補血湯可顯著減少患者血管舒縮癥狀,減少潮熱和夜汗癥狀[100]??琢⒔淌谟卯敋w補血湯來治療圍絕經期眩暈也取得了良好的療效[101]。

    3.1.5 抗腫瘤  當歸補血湯在腫瘤臨床治療中的作用主要包括對患者化療的增效減毒、骨髓抑制保護、免疫抑制防護等方面。李寶鴻等[102]392例惡性腫瘤患者隨機分為對照組和治療組,通過臨床試驗證實了加味當歸補血湯對惡性腫瘤確有增效減毒的作用。高佩芳等[103]38例晚期肺癌患者隨機分為對照組和治療組,對照組給予常規化療,治療組在對照組的基礎上加用黃芪當歸湯,結果治療組的臨床癥狀改善程度、骨髓抑制程度減輕等情況均優于對照組,黃芪當歸湯防治化療后骨髓抑制有顯著療效。陳鵲汀等[104]將乳腺癌術后患者隨機分為單純化療藥組和化療藥物聯合當歸補血湯組進行治療,檢測治療前后的免疫指標,結果顯示當歸補血湯與化療藥物聯合使用時顯著改善受化療損傷的機體免疫功能。

    3.1.6 其他  黃芪-當歸還被應用于白細胞減少癥、原發性血小板減少性紫癜、痹癥、子宮發育不良性閉經、子宮肌瘤、足底痛、牙齦出血和老年性皮膚瘙癢等臨床癥狀的治療[105]。

    3.2  黃芪-當歸在中藥復方制劑中的應用

    黃芪-當歸作為氣血雙補藥對,二者的配伍應用歷史悠久,出現于多種古代著名方劑,而且在近代經驗方劑中也被廣泛應用。歸納總結了《中國藥典》2020年版收錄的含有黃芪和當歸的中成藥,見表2。

    其中,最具代表性的中成藥制劑為當歸補血口服液,由黃芪與當歸經現代工藝提取精制而成,二者配伍使用,具有補養氣血之效,臨床上多用于治療治療氣血兩虛證。研究表明,當歸補血口服液對治療貧血具有顯著療效[106];二者聯合應用還能治療慢性萎縮性胃炎伴異型增生[107]、老年性皮膚瘙癢癥[108]、老年半髖關節置換術后癥狀[109]。此外,根據臨床病證不同,黃芪與當歸還可以配伍補氣藥(如人參)、清熱解毒藥(如金銀花)或活血藥(如丹參)等,并根據需要制成各種現代劑型的中成藥,如人參養榮丸、參芪十一味顆粒、脈絡舒通顆粒以及養心氏片等。

     結語與展望

    黃芪、當歸藥理作用較為明確,對提取工藝、化學成分、藥理作用機制以及體內代謝過程的研究也比較深入,本文從黃芪-當歸化學成分、藥理作用及臨床應用等方面分別闡述了二者配伍的科學性和必要性。對黃芪、當歸配伍而成的典型中藥復方當歸補血湯的比較研究發現,以黃芪-當歸配伍比為51的當歸補血湯較單獨使用黃芪和當歸具有更好的藥理作用,說明黃芪-當歸配伍使用比單味藥單獨使用更具優勢。

    由黃芪-當歸組成的中藥復方制劑以及黃芪制劑聯合應用當歸制劑主要是針對氣血兩虛證的治療,對于這些藥理作用突出、藥效顯著的中藥制劑,應充分運用現代科學技術與手段明確其化學成分,深入研究其藥效物質基礎、體內藥動學特點、藥理作用機制等,為創新藥物的開發奠定基礎,并為臨床合理用藥提供依據。由于黃芪-當歸在中藥復方制劑尤其是大復方中化學成分、藥理作用、體內過程相當復雜,因此可采用拆方法,單獨研究其中某1味或幾味中藥,探討復方配伍中各種藥對全方的貢獻度,比較藥物不同用量配伍對全方藥效的影響。隨著分析測試技術的快速發展及多學科交叉滲透、優勢互補力度的增強,可將譜效關系研究、多靶點高通量篩選、生物色譜技術、血清藥物化學、代謝組學等方法應用于藥效物質基礎研究。還可利用系統生物學或網絡藥理學的方法進行復雜藥效的綜合評價。

    中藥制劑的現代化是中藥現代化的重要組成部分。在中醫藥理論的指導下,結合現代藥劑學的新技術、新設備、新方法、新輔料,化學藥的一些傳統劑型已在中藥中得到廣泛應用,同時出現了一系列具有現代化高科技含量的中藥新型藥物傳遞系統,中藥藥對也迎來了良好的發展機遇。采用超微粉碎技術制備微米級超微飲片制劑,開發中藥藥對緩控釋及速控釋制劑、納米釋藥系統等,有助于提高藥對或制劑的療效,降低不良反應,改變中藥藥對傳統劑型落后的特點,是中藥制劑現代化發展的重要途徑。然而中藥藥對有效成分理化性質復雜,使用脂質體、聚合物膠束等劑型會導致藥對中不同成分具有不同的包封率,從而改變藥對中藥物的配伍比,影響臨床療效。因此,在研制黃芪-當歸新制劑時,應在充分了解其物質基礎及理化性質的基礎上,選擇合適的新型制備工藝,將藥對中的引藥與脂質體、聚合物膠束等新型藥物傳遞系統結合,發揮引藥的主動“指引”作用以及制劑的被動靶向作用,提高靶向特異性,達到多重靶向的效果;還需將復方中天然促滲劑與現代藥劑學促滲方法相結合,進一步促進藥物的吸收,以發揮更大的臨床價值。

    綜上所述,黃芪-當歸及其復方制劑治療氣血兩虛證等疾病具有良好的效果,今后需對該藥對的藥效成分、代謝產物及途徑、藥理作用機制、臨床作用機制以及新劑型的開發進行進一步研究,使其更廣泛應用于臨床。

     

    參考文獻(略) 

    來  源:向  璐,張巧艷,趙琦明,秦路平,龔  婉.黃芪-當歸化學成分、藥理作用及臨床應用的研究進展  [J]. 中草藥, 2022, 53(7): 2196-2213 .

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